Por que os medicamentos da UTIN em grande parte não foram testados?

Exatamente 10 semanas antes da data do parto, Shannon Frick acordou sangrando. Ela estava com medo, mas, agora, ela estava acostumada a ter medo. Toda a sua gravidez foi repleta de terror. Embora Shannon tenha inicialmente concebido gêmeos, um menino morreu no útero quando ela estava com 18 semanas de gravidez. A sobrevivência estava longe de ser certa para seu irmão porque o corpo de Shannon não estava produzindo líquido amniótico suficiente. Disseram-nos que, se ele nascesse, haveria 80 por cento de chance de graves defeitos neurológicos e pulmonares, lembra Shannon, que agora tem 34 anos e mora com a família em Holden, Massachusetts. Foi devastador. Estávamos lamentando a perda de um bebê e tendo que pensar até onde iríamos para salvar este.

Shannon correu para o Hospital Memorial da Universidade de Massachusetts, onde seu sangramento foi diagnosticado como descolamento parcial da placenta, uma condição na qual a placenta se solta do útero, o que pode ser fatal para a mãe e para o filho. Liam nasceu por cesariana de emergência com 30 semanas de gestação. Ele pesava apenas um quilo, 10 onças, mas respirava sozinho. O bebê foi levado para a unidade de terapia intensiva neonatal (UTIN) antes que Shannon tivesse a chance de segurá-lo. Mesmo assim, ela e o marido, Michael, se permitiram ter esperança.

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Mas, dentro de algumas horas, Liam começou a lutar para respirar. Os médicos correram para colocá-lo em um ventilador e, em seguida, em um oscilador de alta frequência, uma espécie de ventilador turbinado que força o ar para os pulmões do paciente sacudindo-os violentamente. O oxigênio do bebê continuou caindo. Shannon ainda estava em sua sala de recuperação quando um neonatologista veio explicar que o sistema circulatório de Liam não estava se adaptando bem à vida fora do útero; sua pressão arterial estava subindo e sua frequência cardíaca estava irregular. Shannon é enfermeira, então ela estava ciente dos riscos dessa condição, conhecida como hipertensão pulmonar neonatal persistente. Esse termo me assustou profundamente, diz ela. Perguntei ao médico: 'Tem certeza de que pode lidar com isso?'



Eu sei que posso, o neonatologista disse a ela. Mas eles precisariam tentar tratar Liam com óxido nítrico, um medicamento inalado que relaxa os músculos dos pulmões para melhorar a função respiratória. O médico explicou que a Food and Drug Administration aprovou o óxido nítrico para uso em bebês nascidos a termo, mas não foi aprovado para prematuros como Liam. Simplesmente não havia dados suficientes para continuar. O FDA não regula a capacidade de um médico de prescrever medicamentos para uma população de pacientes não aprovados, mas sair do rótulo significaria que eles não tinham ideia dos potenciais efeitos colaterais ou complicações. Então ele acrescentou: Mas se não fizermos isso, Liam provavelmente não viverá nas próximas 24 horas.

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Shannon não hesitou. Eu não me importo que não tenha sido testado, ela disse. Se minha outra opção é sair deste hospital sem um bebê, precisamos fazer isso.

A aposta parecia ter valido a pena. Liam começou a se estabilizar nas horas seguintes e foi capaz de desligar o ventilador quatro dias depois. Mas na manhã seguinte, um raio-X mostrou que o bebê havia desenvolvido uma pequena hemorragia cerebral. Shannon e Michael sabiam que provavelmente era um efeito colateral do óxido nítrico. Eles se entreolharam na incubadora de Liam, ambos pensando a mesma coisa: Oh Deus. A culpa é nossa.

Os Fricks trabalhavam com poucas informações, mas tiveram sorte de saber tanto quanto sabiam sobre a decisão do médico. Neonatalogists e pediatras se tornaram tão acostumados a prescrever um medicamento off-label que nem sequer pensam sobre isso, diz Robert Ward, M. D., professor emérito e ex-diretor do programa de farmacologia pediátrica da University of Utah School of Medicine. E eles geralmente não dizem aos pais o que estão fazendo.

Isso porque 90 por cento dos medicamentos usados ​​em UTIN, bem como a maioria usada em toda a medicina pediátrica, nunca foram testados quanto à segurança ou eficácia em bebês, especialmente aqueles nascidos antes da gestação completa. Se os médicos se limitassem a prescrever no rótulo, eles não seriam capazes de tratar a maioria dos pacientes admitidos aos seus cuidados.

Liam se recuperou do sangramento cerebral. Mas Shannon e Michael não paravam de se perguntar: fizemos a coisa certa? Não havia como saber com certeza. Liam passou 10 semanas na UTIN do hospital. Agora com 3 anos, ele é pequeno para sua idade, continua a ter problemas respiratórios e ainda está atualizando sua fala e outros marcos. Mas ele é aqui , diz Shannon hoje. Sem o tratamento com óxido nítrico, ela tem certeza de que ele não estaria. No entanto, ela ainda está abalada por sua decisão de alto risco. Por que este medicamento não foi estudado para que possa ser aprovado para uso nesses bebês? ela diz.

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Liam na UTIN e aos 3 anos

cortesia de Shannon e Michael Frick

Estamos acostumados a pensar que os Estados Unidos oferecem os cuidados de saúde mais avançados do mundo, mas países como a Lituânia e a Bósnia têm uma taxa de taxa de mortalidade infantil do que nós. Embora as razões para isso são complexos , um dos principais é uma taxa mais alta de doenças no nascimento. E nossos renomados especialistas médicos estão frequentemente trabalhando em seus menores e mais vulneráveis ​​pacientes sem uma rede - confiando em pouco mais do que uma intuição crua sobre qual remédio prescrever.

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O FDA não aprovou um novo medicamento especificamente para uso neonatal em 17 anos. Christina Bucci-Rechtweg, M.D., chefe da política de saúde pediátrica e materna da Novartis Pharmaceuticals, é rápida em reconhecer a necessidade desesperada de melhores pesquisas sobre medicamentos pediátricos, mas ela também é direta sobre por que isso não está acontecendo: dinheiro. Isso me deixa triste de falar, mas é muito caro desenvolver uma terapia que seja apenas [para] uma população muito pequena, ela explica. Você pode não ver um retorno sobre seu investimento, [e isso é] uma das principais coisas que mantém a indústria longe desse campo. Em outras palavras: você pode vender medicamentos para disfunção erétil para dezenas de milhões de homens adultos, mas não há lucro em medicamentos que salvam a vida de algumas centenas de milhares de bebês prematuros. Isso parte meu coração, diz Shannon. Estamos falando de pequeninos humanos que não fizeram nada de errado, mas podem não ter uma chance de lutar porque as empresas não apóiam essa pesquisa.

E como as empresas relutam em investir na pesquisa de novos medicamentos, a maioria dos medicamentos usados ​​nas UTINs hoje são mais antigos e sem patente, o que significa que qualquer fabricante pode fabricá-los. As empresas farmacêuticas lucram com novos medicamentos, que podem patentear e vender exclusivamente por três a sete anos, de acordo com Regulamentos FDA . Portanto, não há incentivo financeiro para obter melhores dados de segurança sobre medicamentos mais antigos, quando as empresas já os estão vendendo o mais barato possível.

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Mas os defensores da pesquisa de drogas neonatais argumentam que o modelo de negócios farmacêuticos não deve superar a matemática da saúde pública. Quando um bebê saudável deixa a UTIN, o custo de seu tratamento pode ser amortizado ao longo de 70 anos - enquanto o tratamento do problema cardíaco de uma pessoa de 60 anos prolongará sua vida em talvez 10 ou 15 anos, no máximo . Eu tentei argumentar tanto para as empresas farmacêuticas quanto para o FDA que o impacto ao longo da vida deve elevar a importância desta pesquisa, diz Francis Sessions Cole, MD, diretor da divisão de medicina neonatal da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Louis, Missouri. Mas as empresas farmacêuticas não estão tão interessadas em crianças de 6 meses que estão a décadas de fazer parte do grande público comprador de drogas. O argumento não lava quando não há dinheiro a ser feito, observa Cole. No entanto, esses bebês estão todos incrivelmente doentes e precisamos fazer algo.

Quando não o fazemos, o pior pode acontecer. Em 2006, três bebês prematuros morreram em uma única semana após terem recebido acidentalmente doses do tamanho de um adulto de heparina, um diluente de sangue usado para limpar cateteres e prevenir coágulos sanguíneos, no Hospital Metodista em Indianápolis, Indiana. O FDA observa que a segurança e eficácia da heparina em pacientes pediátricos não foram estabelecidas e até inclui um aviso específico sobre os riscos especiais que pode representar quando usada em recém-nascidos. (Agências de notícias relatado que doses de tamanho adulto do medicamento foram armazenadas por engano no armário de medicamentos da UTIN; o hospital emitiu uma declaração oferecendo aconselhamento e restituição às famílias.)

Esse tipo de história de terror explica porque Rob e Alicia Furman, de Raymore, Missouri, ficavam ansiosos toda vez que chegava um medicamento para sua filha na UTIN. Briella nasceu com apenas 23 semanas de gestação em 28 de março de 2016, no Hospital Saint Luke's em Kansas City, Missouri, pesando apenas 12 onças. Tivemos a sorte de estar no único hospital em nossa área que possui tubos de respiração suficientemente pequenos, diz Rob. Se estivéssemos em outro lugar, eles poderiam nem ter tentado ressuscitá-la. Quase cada um dos 156 dias que Briella passou na UTIN trouxe uma nova luta para mantê-la viva. Cada vez que os Furmans perguntavam aos médicos de Briella sobre os riscos potenciais de um tratamento, eles dizem que receberam a mesma resposta inquietante: simplesmente não há pesquisas sobre isso.

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Briella em seu primeiro aniversário e na UTIN

cortesia de Alicia e Rob Furman

O poderoso opiáceo fentanil era uma droga pouco pesquisada prescrita a Briella para o controle da dor. O fentanil não é aprovado pelo FDA para uso em pacientes com menos de 2 anos porque não há estudos estabelecendo sua segurança e eficácia, e os Furman ficaram alarmados ao ver a farmácia do hospital enviar o medicamento em uma seringa de 50 cc de tamanho adulto. “A dose para Briella foi de apenas meio cc”, diz Alicia. 'Nossa equipe médica foi incrível, mas toda vez que eles davam para ela, eu pensava em como seria tão, tão fácil administrar mal esses bebês minúsculos.'

Isso presumindo que os médicos saibam a dose certa para administrar em primeiro lugar. Todas as manhãs, Malgorzata Michalowska-Suterska participa de rondas em unidades de terapia intensiva do Hospital Infantil Maria Fareri no Westchester Medical Center em Valhalla, Nova York, onde trabalha como especialista em farmácia clínica. Os residentes equilibram laptops e canecas de café; os médicos assistentes estudam raios-X e fazem perguntas. Michalowska-Suterska segue com um iPad, fazendo anotações meticulosas sobre cada mudança na lista de medicamentos de um paciente.

Freqüentemente, o médico faz uma pausa para perguntar a ela que tipo de diurético ou estabilizador de humor Michalowska-Suterska acha que seria o mais adequado para aquela criança em particular. Tudo o que ela pode fazer é dar o seu melhor palpite.

Quando meus colegas vêm do lado adulto do hospital, eles não podem acreditar que é assim que fazemos as coisas, diz ela. Quando um adulto recebe um novo medicamento, sabemos quão bem ele funcionará, porque temos esses maravilhosos estudos randomizados, controlados por placebo e duplo-cegos realizados em 2.000 pacientes. Ela está se referindo aos ensaios de pesquisa padrão-ouro exigidos pela Food and Drug Administration para que qualquer novo medicamento chegue ao mercado: grandes listas de pacientes são aleatoriamente designadas a grupos que recebem o medicamento em questão ou um placebo como controle. Os testes são conhecidos como duplo-cegos, porque nem os pacientes nem os médicos saberão qual pílula estão tomando, o que permite que os pesquisadores analisem seus resultados sem preconceitos. Se os pacientes que tomam o medicamento se saem melhor do que os que tomam placebo (embora cumpram outras metas do estudo, como uma baixa taxa de efeitos colaterais), é provável que o medicamento seja aprovado para uso em pacientes como os do estudo.

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Enquanto isso, nas enfermarias pediátricas: Temos relatos de casos com dois pacientes, diz Michalowska-Suterska. Ou estudos muito pequenos. Se você puder encontrar um ensaio com 15 pacientes, você pensa, Uau, isso é ótimo. Quando um médico pede que ela recomende um medicamento, ela analisa pesquisas feitas em adultos e, em seguida, estima como titular uma dose para um prematuro de um ou dois quilos.

Mas as estimativas só levam você até certo ponto. Cerca de um terço dos bebês experimentam o que médicos e farmacêuticos chamam eufemisticamente de surpresa farmacocinética, em que desenvolvem efeitos colaterais não comumente vistos em pacientes adultos - ou a droga simplesmente não funciona porque a dose não era forte o suficiente, diz Matthew Laughon, MD , neonatologista e professor de pediatria da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill. Essa taxa de surpresa é tão alta porque os bebês não são adultos minúsculos: cada sistema em seu corpo ainda está se desenvolvendo e eles circulam e metabolizam drogas de maneiras imprevisíveis. Quer você tenha 20, 40 ou 60 anos, os rins de um adulto eliminam as drogas do corpo mais ou menos da mesma maneira - e com muito mais eficácia do que os rins ainda em desenvolvimento de um recém-nascido. Quando você está falando sobre bebês nascidos com 10 ou 14 semanas de antecedência, a maturação após o nascimento é imprevisível, diz Laughon.

Os Furman dizem que entendem por que a maioria dos medicamentos administrados ao bebê Briella não tinha pesquisas relevantes: as chances de sobrevivência quando você nasce com 23 semanas são de apenas 25 por cento, diz Rob. Mesmo se você pudesse encontrar quatro bebês como ela para estudar, três deles não conseguiriam. Lá se vão seus dados. Todos os anos, apenas 500.000 bebês nascem prematuramente nos Estados Unidos. Quando você começa a classificá-los por diagnósticos médicos, as listas ficam ainda mais curtas.

Além de reduzir os lucros das empresas farmacêuticas, isso torna difícil encontrar uma amostra verdadeiramente representativa de bebês com o mesmo tipo de defeito cardíaco congênito ou o mesmo tipo de problema respiratório pós-natal. E muitos pais são compreensivelmente céticos sobre a premissa. Ward se lembra de tentar estudar a metadona como analgésico em recém-nascidos; ele sabia por dados preliminares que tem menos efeitos colaterais do que muitos outros medicamentos para a dor. Mas, ao longo de três anos, ele só conseguiu recrutar sete crianças para participarem de seu estudo. Os pais literalmente se afastavam de mim, diz ele. Eles diriam: 'Isso tornará meu filho um viciado'.

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Os pesquisadores também precisam decidir como controlar uma longa lista de variáveis: como foi o atendimento de saúde pré-natal da mãe? Que outras drogas a criança recebeu? E eles têm que decidir sobre um ponto final razoável para a pesquisa - uma tarefa difícil quando o objetivo é salvar a vida de um bebê e dar-lhe uma vida relativamente normal. Estamos sempre perguntando: quanto tempo é suficiente? diz Jonathan Davis, M.D., chefe de medicina neonatal no Floating Hospital for Children no Tufts Medical Center, em Boston. Dependendo da droga, os pesquisadores podem precisar acompanhar seus objetos de estudo por anos para mostrar que um medicamento administrado no nascimento não afeta como eles aprendem a andar, falar ou fazer divisões longas. E quanto mais um estudo é executado, mais caro ele se torna.

Obviamente, médicos e farmacêuticos podem basear-se em sua própria experiência clínica para tomar essas decisões. Shannon Frick diz que se sentiu tranquila quando o neonatologista de Liam revelou que ele usou óxido nítrico com sucesso em um bebê com problemas semelhantes na semana anterior. Mas a experiência anedótica de um médico sempre envolve um tamanho de amostra menor e um maior grau de viés de confirmação do que um ensaio bem executado. E quando os pesquisadores estão finalmente capazes de olhar de perto as drogas usadas com freqüência, eles freqüentemente descobrem problemas. Laughon cita o cisaprida, medicamento usado para tratar o refluxo gástrico por meio da movimentação do conteúdo estomacal ao longo do trato digestivo, que foi retirado do mercado após décadas de uso, quando um estudo finalmente revelou que poderia causar morte súbita em bebês. [Tivemos] várias situações em que voltamos a estudar drogas depois de usá-las e descobrimos que, vejam só, elas não são realmente seguras, diz Davis. E é [uma] vergonha para nós que não tenhamos realmente estudado isso em primeiro lugar.

Davis tem lutado por esses estudos durante a maior parte de sua carreira. Ele agora preside o Comitê Consultivo Neonatal para o Escritório de Terapêutica Pediátrica do FDA, implementando o que ele chama de um sistema de cenouras e bastões criado como resultado de várias leis aprovadas nos últimos 15 anos e tornadas permanentes sob o Lei de Segurança e Inovação da FDA de 2012 . A cenoura pendurada diante das empresas farmacêuticas é uma extensão de seis meses na exclusividade de qualquer patente de novo medicamento, caso eles estudem o medicamento em pacientes pediátricos. Um extra de seis meses na patente pode se traduzir em milhões de dólares em vendas exclusivas, diz Ward. Isso pode mais do que compensar o custo da pesquisa.

O problema é que a FDA agora pode exigir que os fabricantes de medicamentos estudem um medicamento em crianças sempre que enviarem um pedido de adulto. E eles precisam considerar testar seus novos medicamentos especificamente em recém-nascidos (não apenas em crianças mais velhas, que são mais fáceis e mais baratas de estudar). Se você não está estudando a droga em uma população neonatal, você deve ser capaz de dizer o porquê em seu aplicativo, diz Susan McCune, M.D., diretora do Escritório de Terapêutica Pediátrica do FDA.

Como resultado direto dessa legislação, 675 medicamentos tiveram seus rótulos atualizados para refletir novas pesquisas sobre as diretrizes de dosagem correta para pacientes pediátricos. Mas apenas uma fração dessas drogas ajudará no tratamento de recém-nascidos, rebate Ward. O restante é voltado para bebês e crianças mais velhas. Ele e muitos outros argumentam que os regulamentos atuais não vão longe o suficiente. Até certo ponto, a lei levou as empresas farmacêuticas a se concentrarem no desenvolvimento de medicamentos que não sejam usados ​​em crianças, diz Cole. Isso os permite evitar o problema todos juntos. Bucci-Rechtweg, da Novartis, não discorda: as doenças dos neonatos praticamente não existem nos adultos, diz ela. Muito poucas novas terapias para adultos estão sendo desenvolvidas e podem funcionar para a população neonatal.

Mas enquanto a indústria farmacêutica analisa seus mandatos legislativos em busca de brechas, bebês em todas as UTI neonatais e UTIP do país estão recebendo medicamentos injetáveis. Depois que Rachel Thomas estourou durante a 16ª semana de gravidez de seu filho Zachary, ela passou as próximas 10 semanas em repouso na cama, tentando evitar o trabalho de parto. Fui aconselhada a fazer um aborto, porque as chances de sua sobrevivência eram terríveis, diz ela. Estávamos em um mundo de inferno.

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Zachary na UTIN e aos 4 anos

cortesia de Rachel e Chris Thomas

Zachary deu à luz por cesariana no Hospital Inova Fairfax em Falls Church, Virgínia, 14 semanas antes de sua data prevista, e imediatamente levado para intubação. Como Shannon, Rachel nem mesmo segurou Zachary quando foi solicitada a consentir com o uso de óxido nítrico poucas horas após seu nascimento. Zachary estabilizou no ventilador, mas não conseguia respirar sozinho; dentro de alguns dias, seus rins começaram a parar. Um médico chamou Rachel e Chris de lado e explicou que havia drogas que eles poderiam experimentar. Mas vocês devem conhecer seus direitos como pais, acrescentou ele. Se em algum momento você não quiser que continuemos, é seu direito nos dizer para parar e apenas dar-lhe tempo para segurá-lo.

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Foi o momento em que Rachel passou toda a gravidez tentando não imaginar, mas sabia que provavelmente viria - quando ela e Chris tiveram que decidir se continuariam lutando para salvar seu bebê ou deixá-lo morrer em seus braços. Ela olhou para Chris e depois para o médico. Qualquer droga que você precise dar a ele, apenas dê, ela disse. - Vamos jogar a pia da cozinha nisso. Durante os sete meses que passou na UTIN do hospital, Zachary recebeu 40 medicamentos diferentes.

Três anos depois, Rachel não consegue se lembrar qual combinação os médicos tentaram para tratar a insuficiência renal de seu bebê - mas ela se lembra de se sentir entorpecida de alívio quando Zachary finalmente molhou a fralda, um sinal de que sua função renal estava voltando. Foi um dos muitos dias em que ela deixou a incubadora para ir para a sala privada de extração de leite da UTIN e chorar. Quando as decisões são tão pretas ou brancas, você não pensa em efeitos colaterais ou riscos de longo prazo, ela diz agora. E é difícil explicar a névoa pela qual estávamos nos movendo naquelas primeiras semanas; Eu estava tentando permanecer neste estado positivo de negação para sobreviver à minha gravidez, e agora tudo estava desabando. Ela estava se recuperando de uma cesariana, bombeando leite materno o tempo todo e tentando descobrir como ser mãe para um bebê que ela mal conseguia tocar. Agora, quando Rachel percorre a longa lista de prescrições de Zachary, ela diz: A maioria delas, eu nem sabia que ele recebia.

Esse pode ser o cerne da questão. Os pais envolvidos em crises catastróficas de saúde infantil precisam se sentir informados e capazes de confiar em suas equipes médicas para tomar decisões baseadas em evidências. Mas eles também estão operando em uma névoa de medo, exaustão, incerteza e tristeza - e eles não sabem o que não sabem. Não [digo] aos pais antecipadamente que existem grandes lacunas em nossa compreensão do metabolismo das drogas em bebês, diz Cole, observando que ele geralmente não compartilha essa informação até que o bebê experimente um efeito adverso. Em seguida, explicamos retroativamente que fizemos isso com base nas melhores informações que tínhamos.

As informações certas exigirão anos de novas pesquisas e milhões de dólares em pesquisas. Enquanto isso, centenas de milhares de crianças como Liam, Briella e Zachary estão crescendo como sobreviventes - os menores bebês que superaram obstáculos incríveis. Mas vencer essas adversidades tem um preço, diz Rachel. Quatro anos depois, Zachary é um menino doce e curioso. Mas ele está apenas começando a falar frases completas. Ele também luta com baixo tônus ​​muscular e atrasos significativos na alimentação e nas habilidades motoras. Rachel muitas vezes se pergunta quais dos desafios de seu filho estão relacionados a seu nascimento precoce e quais poderiam ser as consequências persistentes de todas aquelas drogas que salvaram sua vida. Quero dizer, algo causou essas coisas, diz ela. Mas nunca vou saber.

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